Disruptores endócrinos ambientais: riscos à saúde pública.
Sônia Corina Hess - UFMS

Cerca de 10 milhões de pessoas ao redor do mundo recebem diagnóstico de câncer anualmente. Além disso, nos últimos sessenta anos, a contagem média de espermatozóides em alguns países caiu pela metade, enquanto a incidência de malformações do sistema reprodutivo masculino aumentou consideravelmente. Há suspeitas de que tais efeitos estejam relacionados à contaminação ambiental. O presente estudo divulga dados sobre os efeitos de determinados produtos químicos industriais na saúde de cobaias, animais selvagens e seres humanos. Esses materiais são suspeitos de atuarem como disruptores endócrinos – substâncias que causam distúrbios na síntese, secreção, transporte, ligação, ação ou eliminação de hormônios endógenos e, assim, com o metabolismo, alteram também a diferenciação sexual e a função reprodutiva.

Bisfenol A, ftalatos, alquilfenóis, dietilestilbestrol, componentes de filtros solares, plásticos, detergentes e outros produtos industriais de amplo emprego são apontados na literatura como disruptores endócrinos.

Conclusões:: Os dados descritos evidenciam a necessidade de mudanças na legislação relativa ao controle do uso e à presença dos materiais sob suspeita. A avaliação dos potenciais tóxico, citotóxico e genotóxico como parâmetros de qualidade para águas de abastecimento e como requisitos para o registro de produtos industriais comercializados no mercado brasileiro deveria ser prevista em lei.
Introdução
Dez milhões de pessoas são diagnosticadas com câncer todos os anos e, de 1990 até o presente, a incidência mundial aumentou 19%. No Reino Unido, entre 1989 e 1998, a incidência do câncer de próstata aumentou 38%, e a de mama, 18%.35 No Brasil, o câncer é a segunda causa de morte entre as mulheres e a terceira entre os homens, tendo vitimado 64.724 mulheres e 76.065 homens em 2004.6
A partir de um estudo epidemiológico realizado em nove países da Europa entre 1943 e 1989, foi relatado que a incidência de câncer testicular aumentou entre 2,3% e 3,4% ao ano nos países nórdicos, e em torno de 5,0% ao ano na Alemanha e na Polônia, sendo que o maior aumento foi verificado na população jovem, entre 25 e 34 anos de idade. Os pesquisadores concluíram que são fortes as influências dos fatores ambientais sobre a incidência de câncer testicular: na maioria dos casos, a exposição aos fatores causais ocorre no começo da vida; há substancial variação geográfica; e a incidência tem aumentado com o tempo, chegando a dobrar a cada 15-25 anos para a mesma faixa etária.2,43
Muitos estudos epidemiológicos também têm revelado que, nos últimos 60 anos, a contagem média de espermatozóides em alguns países diminuiu pela metade, e dobrou a incidência de malformações do trato reprodutivo masculino, como hipospadias. Esses estudos indicam a forte correlação desses efeitos com a geografia, e suspeita-se de que eles estejam relacionados à contaminação ambiental.15,16,42
Uma etapa-chave na ação de determinadas substâncias sobre o desenvolvimento do trato reprodutivo dos roedores que servem de cobaias é a significativa diminuição da produção fetal de testosterona nos testículos. É importante destacar que as principais enzimas envolvidas na produção da testosterona são idênticas em ratos e em seres humanos, e acredita-se que todos os mamíferos tenham mecanismos semelhantes de ativação de processos dependentes de andrógenos. Portanto, de acordo com o conhecimento atual de fisiologia e endocrinologia comparadas, é possível que fetos humanos que tenham sido suficientemente expostos a determinados materiais apresentem em seus organismos efeitos estrogênicos e antiandrogênicos adversos semelhantes àqueles observados em experimentos com animais.15
Disruptores endócrinos
Um número crescente de produtos químicos presentes no ambiente são suspeitos de atuarem como disruptores endócrinos – em inglês: endocrine disruptors (EDs). Em animais e seres humanos, esses produtos causam distúrbios na síntese, secreção, transporte, ligação, ação ou eliminação de hormônios endógenos e, assim, no metabolismo, diferenciação sexual e função reprodutiva.45,46
O diclorodifeniltricloroetano (DDT) foi o primeiro produto químico artificial a ser descoberto como estrógeno, sendo que, em 1949, relatou-se que homens que pilotavam aviões para a aplicação deste inseticida apresentavam baixas contagens de espermatozóides.46 Também foi observado que, no lago Apopka (Flórida/EUA), os jacarés sofreram um processo de desmasculinização e infertilidade após um derramamento de DDT.11 Posteriormente, experimentos com animais de laboratório confirmaram que o DDT, que é fracamente estrogênico, ao ser metabolizado transforma-se em 2,2-bis(p-clorofenil)-1,1-dichloroethileno (DDE), um potente anti-andrógeno.18,46
Em mulheres, a exposição a estrógenos é o principal fator de risco para o desenvolvimento de endometriose, câncer de mama e útero, enquanto que a exposição de homens adultos a substâncias estrogênicas resulta em ginecomastia e interferência no funcionamento do sistema glandular associado ao hipotálamo-hipófise-gônadas, resultando em diminuição da libido, impotência, diminuição dos níveis de andrógeno no sangue e diminuição na contagem de espermatozóides.46 Por exemplo, em um amplo estudo epidemiológico realizado nos Estados Unidos, foi encontrada correlação entre a baixa concentração de sêmen e o baixo porcentual de espermatozóides normais, com os níveis sanguíneos dos metabólitos dos herbicidas alaclor e atrazina, e do inseticida diazinon.51
Substâncias artificiais quimicamente muito diferentes atuam como disruptores endócrinos, por isso, é difícil predizer se um material apresentará essa propriedade a partir da sua estrutura química. Alguns exemplos de EDs são: os inseticidas – dieldrin, quepone (clordecone), endosulfan, metoxiclor, toxafeno e diazinon; os herbicidas – linuron, alaclor e atrazina; os fungicidas – vinclozolin, procymidona e procloraz; as bifenilas policloradas (PCBs), as dioxinas e os furanos, entre muitos outros produtos industriais de emprego freqüente.45,46
Protetores solares
Os filtros de radiação ultravioleta (UV) representam uma nova classe de substâncias ativas como EDs. Além de protetores da pele, os filtros UV têm sido acrescentados a muitos produtos para conferir-lhes estabilidade à luz, como: cosméticos, perfumes, plásticos, carpetes, móveis, roupas e detergentes em pó. Os materiais que absorvem radiação ultravioleta de onda longa (UVA – 400-315 nm) e de onda média (UVB – 315-280 nm) são acrescentados em concentrações de até 10% aos produtos para proteção da pele à radiação solar. Dentre as substâncias empregadas como protetores frente à radiação UV estão: homosalato (HMS), benzofenona-1 (BP-1), benzofenona-2 (BP-2), benzofenona-3 (BP-3), benzofenona-4 (BP-4), 3-benzilideno cânfora (3-BC), 4-metil benzilideno cânfora (4-MBC) e 4-metoxicinnamato de 2-etilhexila (OMC). Em experimentos in vitro com células de câncer de mama MCF-7 (avaliação da atividade estrogênica) e células de câncer de mama MDA-kb2 (avaliação da atividade anti-androgênica), os filtros solares BP-1, BP-2, BP-3, 3-BC, 4-MBC, HMS e OMC causaram estímulo da multiplicação de células MCF-7 na faixa de concentração da ordem de partes por bilhão (ppb).39,40 Na mesma faixa de concentração, BP-3 e HMS foram ativos como anti-androgênicos.29,40
Os filtros solares 4-MBC e 3-BC foram administrados a ratos na dose de 24 mg/kg de massa corporal/dia, desde o período intrauterino até a idade adulta, tendo-se observado os seguintes efeitos: 1) no período perinatal: decréscimo da taxa de sobrevivência, peso reduzido do timo, peso reduzido dos testículos; 2) na puberdade: atraso na separação do prepúcio; 3) na idade adulta: aumento da tireóide e diminuição da próstata e timo dos machos, aumento da tireóide, timo, útero e ovário das fêmeas.30,40,48 Em ensaios com ratas, os filtros solares foram administrados em mistura com os alimentos, sendo que o peso uterino aumentou de forma dose-dependente para o 4-MBC, OMC e, mais fracamente, para o BP-3. A aplicação dérmica de 4-MBC em ratas imaturas também ocasionou aumento do peso do útero.39 Foi relatado, ainda, que BP-1, BP-3, 4-MBC e OMC, quando misturados, têm sua atividade estrogênica potencializada.19
Os seres humanos podem estar expostos aos filtros UV por absorção dérmica ou através da cadeia alimentar, sendo que o filtro solar BP-3 e seu metabólito, 2,4-dihidroxibenzofenona, foram detectados na urina de pessoas, quatro horas após a aplicação dérmica de protetores solares comerciais. Além disso, de cada seis amostras de leite materno avaliadas, cinco apresentaram resíduos de BP-3 e de OMC em quantidades detectáveis.39
Um levantamento dos componentes descritos nos rótulos dos protetores solares comercializados em Campo Grande (MS) – incluindo aqueles revendidos por representantes de empresas de cosméticos –, realizado em abril de 2006, revelou que todos os produtos continham OMC e que, na maioria das amostras, também havia BP-3 ou 4-MBC.
Bisfenol A
Por muitos anos, o bisfenol A (BPA) tem sido uma das substâncias químicas de maior produção ao redor do mundo, alcançando 2,7 milhões de toneladas em 2003.53 É uma matéria-prima industrial empregada na produção de polímeros e como estabilizante em plásticos à base de cloreto de polivinila (PVC),22,46 presentes em muitos itens, como: latas de conserva revestidas internamente com filme de polímero, lentes de óculos, materiais automotivos, mamadeiras, garrafas de água mineral, encanamentos de água de abastecimento, adesivos, CDs e DVDs, etc.32
A descoberta de que o BPA apresenta atividade estrogênica intensa ocorreu acidentalmente, quando pesquisadores verificaram que, ao serem autoclavados, os tubos plásticos de policarbonato, empregados em seus experimentos, liberavam na água essa substância – que, na concentração de 5,7 ppb, ocasionou estímulo da proliferação de células de câncer de mama (MCF-7).25
Em experimentos realizados com ratos e camundongos, a exposição fetal ao BPA ocasionou a alteração da morfologia de diversos órgãos dos animais adultos, como útero e vagina,33 glândulas mamárias12,31 e próstata54.
A exposição contínua (por 24 horas) de células de pâncreas a uma solução contendo BPA (10 ppb), ocasionou a secreção de insulina acima do nível normal1 e g/kg/dia) fezfoi observado que, após quatro dias, a administração de BPA (10 com que ratos adultos desenvolvessem hiperinsulinemia, o que aumenta os riscos de desencadeamento de diabetes melitus do tipo 2 e hipertensão.3
A administração de BPA a ratas grávidas e seus filhotes recém-nascidos induziu-os à obesidade e também resultou em mudanças no comportamento (hiperatividade, aumento da agressividade, reação alterada para estímulos de dor ou medo, problemas de aprendizagem e alteração do comportamento sócio-sexual).13,52
Em testes realizados em laboratórios, o BPA foi detectado: na saliva, em quantidades suficientes para estimular a proliferação de células de câncer de mama (MCF-7), uma hora após os pacientes terem sido tratados com selador dentário à base de resina derivada do BPA;36 nos líquidos das latas de conservas de alimentos revestidas por resina contendo BPA, que estimularam a proliferação das células MCF-7;8 em amostras de leite;10 em galões de policarbonato utilizados como embalagens de água mineral;4 em mamadeiras de policarbonato, sob condições semelhantes àquelas do uso normal;7 no soro das parturientes e dos fetos humanos.56
Produtos derivados do BPA, como o bisfenol B (BPB), bisfenol F (BPF), bisfenol AD (BPAD), bisfenol AF (BPAF), tetrametilbisfenol A (TMBPA) e 3,3´-dimetilbisfenol A (DMBPA), amplamente empregados como retardadores de chama e como aditivos em muitos materiais plásticos,32 apresentaram significativa atividade estrogênica frente a células de câncer de mama MCF-7 e foram capazes de interferir na atividade hormonal da tireóide, na ordem de concentração menor M.24do que 1
Ftalatos
Os ftalatos (ésteres do ácido 1,2-benzenodicarboxílico) representam uma classe de materiais produzidos industrialmente em larga escala. Os mais pesados, como os ftalatos de di-(2-etil)hexila (DEHP), de di-isononila (DiNP) e o de di-isodecila (DiDP), são utilizados em materiais de construção, móveis, roupas e, principalmente, para dar flexibilidade ao PVC. Aqueles com pesos moleculares relativamente baixos, como o ftalato de dimetila (DMP), o de dietila (DEP) e o de dibutila (DBP), tendem a ser utilizados em solventes e em adesivos, tintas, cosméticos, ceras, inseticidas e produtos farmacêuticos e de uso pessoal. O ftalato de benzilbutila (BBP) é um plastificante muito utilizado na confecção de pisos poliméricos, em materiais plásticos à base de celulose, acetato de polivinila, poliuretanas e polisulfetos, em couros sintéticos, cosméticos, como agente dispersante em inseticidas, repelentes e perfumes, entre muitos outros produtos. Devido ao seu amplo emprego, a exposição aos ftalatos pode alcançar tanto pessoas quanto animais domésticos e selvagens, por ingestão, inalação, absorção pela pele ou por administração intravenosa.46
Brinquedos, mamadeiras e outros utensílios de material plástico representam uma fonte potencial de contaminação das crianças por ftalatos. Em estudos g/kg de massarealizados nos Estados Unidos, foi estimada em 40 a 173 corporal/dia a quantidade de DiNP absorvida pelas crianças ao colocarem brinquedos e outros materiais plásticos na boca.38
Bolsas e mangueiras de PVC contendo DEHP são empregados no tratamento de pacientes para a administração intravenosa de fluidos, fórmulas nutritivas, sangue e também para a hemodiálise e o fornecimento de oxigênio. Foi descrito que, por exemplo, durante a transfusão de sangue, os pacientes adultos recebem entre 8,5 e 3,0 mg/kg de massa corporal/dia e os recém-nascidos, entre 0,3 e 22,6 mg/kg de massa corporal/dia, de DEHP.38
Em estudo realizado em 2006, visando a avaliação da qualidade das águas destinadas ao abastecimento público na região de Campinas (SP), foi revelado que, dentre as substâncias monitoradas, os seguintes hormônios e disruptores endócrinos foram freqüentemente detectados: dietil e dibutilftalato (0,2-3 ppm), etinilestradiol (1-3,5 ppm), progesterona (1,2-4 ppm) e bisfenol A (2-64 ppm). Amostras de esgoto bruto e tratado também apresentaram concentrações muito próximas daqueles EDs, indicando a ineficiência do tratamento empregado na estação de tratamento de esgotos para a sua remoção.17
A toxicidade de certos ftalatos está relacionada ao desenvolvimento do sistema reprodutivo de roedores do sexo masculino: os fetos são mais sensíveis do que os recém-nascidos, e esses, mais vulneráveis do que os animais adolescentes e adultos. Em particular, a exposição dos machos ainda no período intra-uterino ao DBP, ao BBP e ao DEHP, resulta em uma síndrome de anormalidades reprodutivas, danos aos testículos, além de mudanças permanentes (feminização).14,15,18
Também foi observado que a administração de uma dose única dos ftalatos de diciclohexila (DCHP), DBP e DEHP a ratos com cinco dias de idade, resultou em intensa interferência no desenvolvimento do cérebro, resultando em hiperatividade.20
Em um estudo prospectivo realizado nos Estados Unidos, foi revelado que mulheres apresentando monoetilftalato (MEP), monobutilftalato (MBP), monobenzilftalato (MBzP) e monoisobutilftalato (MiBP) na urina, durante a gravidez, tiveram bebês do sexo masculino com uma distância ano-genital (AGD) menor do que a esperada. Considerando que a AGD é aplicada em estudos de toxicologia com roedores como um biomarcador sensível para a masculinização, esse estudo comprovou que os ftalatos apresentam atividade antiandrogênica também em seres humanos.49
Em estudos de 2005 e 2006, encontrou-se associação entre a presença de resíduos de ftalatos no leite materno e no sangue dos bebês alimentados com esse leite, com a incidência de criptorquidismo e a diminuição da bio-disponibilidade de testosterona livre, que é necessária ao desenvolvimento normal do trato reprodutivo das crianças do sexo masculino.27
Também foi demonstrado que a exposição intrauterina de seres humanos ao DEHP e ao DBP diminui o tempo gestacional e o tamanho ao nascer26 e que os níveis de exposição de crianças a ftalatos presentes na poeira dentro das residências estão associados ao aumento da severidade dos sintomas da asma e da rinite.5
Em decorrência dos relatos científicos, na União Européia e nos Estados Unidos foi proibido o emprego de DEHP, DBP e de BBP na fabricação de brinquedos e de materiais para uso infantil, e também de DiNP, ftalato de di-n-octila (DnOP) e DiDP em brinquedos direcionados para crianças com menos de três anos.38
Alquilfenóis
Os alquilfenóis como o nonilfenol (4-n-nonil-fenol) e o octilfenol (4-n-octil-fenol) são empregados como agentes plastificantes, antioxidantes e foto-estabilizantes em plásticos e, também, como matérias-primas na síntese de surfactantes não-iônicos do tipo alquilfenol etoxilato (APEs), amplamente utilizados como componentes de detergentes, tintas, herbicidas, agentes umectantes, cosméticos, pesticidas e em muitos outros produtos domésticos, industriais e agrícolas.28,55 Nos ecossistemas aquáticos, os APEs são degradados pela ação das bactérias, liberando os alquilfenóis livres, bem como alquilfenol mono- e dietoxilatos. Tanto os alquilfenóis quanto os alquilfenol dietoxilatos são disruptores endócrinos com ação estrogênica.46,55
A atividade estrogênica do nonilfenol foi descoberta acidentalmente, quando uma equipe coordenada por Ana Soto descobriu que o nonilfenol, que havia migrado para os meios de cultura a partir de recipientes plásticos à base de poliestireno, era o responsável pela indução da multiplicação das células de câncer de mama (MCF-7). Posteriormente, em testes realizados com o nonilfenol puro, verificou-se este estimula a multiplicação das células MCF-7 na concentração de 215 ppb.47
O nonilfenol foi detectado na água comercializada em garrafas feitas de PVC e de polietileno de alta densidade (PEAD), no leite comercializado em embalagens contendo PEAD,28 e em amostras de copos descartáveis, pratos e outros materiais plásticos à base de poliestireno ou polipropileno que entram em contato com alimentos.23 Agentes estrogênicos provenientes da degradação dos APEs também foram detectados na água de consumo e em efluentes de estações de esgoto, em concentrações suficientes para causar a feminização de peixes.44
Ao ser administrado por via oral para ratas e seus filhos (do terceiro dia de gravidez ao vigésimo dia de vida do filho), o nonilfenol ocasionou alterações de comportamento com relação a estímulos de dor e medo,34 e a exposição de células de pâncreas de rato a uma solução contendo nonilfenol (10 ppb), por um período de 24 horas, resultou na secreção de insulina em quantidades acima do normal.1
Dietilestilbestrol
O dietilestilbestrol (DES) é um agente anabolizante utilizado por pecuaristas para obter aumento na taxa de produção. Sua via de administração mais utilizada em bovinos é o implante em partes não comestíveis da carcaça como, por exemplo, a orelha. Entre 1950 e 1980, o DES foi utilizado como medicamento antiabortivo e a sua administração a mulheres grávidas foi proibida após comprovar-se que essa substância tem propriedades teratogênicas. Seres humanos e animais de laboratório que foram expostos ao DES no período pré-natal apresentaram problemas graves de saúde, como puberdade precoce, maior risco de desenvolvimento de neoplasias, avanços na idade óssea com repercussões negativas no crescimento, modificações de caracteres sexuais e outros danos severos ao sistema reprodutivo.9,37,41,50
Um estudo revelou que o consumo de carnes contaminadas por DES (0,006-0,50 M) fez com que o nível de progesterona no sangue das mulheres avaliadas aumentasse, alcançando a concentração de 97,6 nM, quando a concentração normal desse hormônio é de 7,6 a 81,0 nM.21
Os riscos à saúde pública levaram a Organização Mundial de Saúde a proibir o uso do DES como promotor de crescimento na criação de animais de abate em 1974. No Brasil, tal proibição ocorreu apenas em 1991 e, apesar de estar legalmente prevista, tem sido precária a fiscalização das carnes comercializadas no país quanto à presença de resíduos de DES e de outros promotores de crescimento.9
Conclusões
A Resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária número 105/1999 estabelece os limites de composição e de migração específicos para componentes de embalagens plásticas em contato com alimentos. Mas, tanto essa, quanto as legislações da União Européia e dos Estados Unidos, que estabelecem os limites de exposição ao bisfenol A, ftalatos, alquil-fenóis e componentes de filtros solares, estão defasadas com relação ao conhecimento científico atual. Portanto, sugere-se que tais parâmetros legais sejam revistos.
Entre outras, uma medida que poderia ser adotada visando à proteção da saúde pública, seria incluir na legislação a avaliação dos potenciais tóxico, citotóxico e genotóxico como parâmetros de qualidade para águas de abastecimento e como requisitos para o registro de produtos industriais comercializados no mercado brasileiro. Tais materiais também deveriam ser investigados quanto a atividades como disruptores endócrinos. Além disso, as carnes comercializadas no Brasil deveriam ser rotineiramente submetidas a análises laboratoriais visando à detecção de resíduos de DES e de outros promotores de crescimento de uso proibido no país.
Agradecimentos
À Universidade Federal de Mato Grosso do Sul e ao professor doutor Kennedy F. Roche pelo apoio.
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